脳の発達に重要な新たな因子を発見 – 早稲田大学

脳の発達に重要な新たな因子を発見 – 早稲田大学

相撲変更によるミトコンドリア形態制御による脳発生制御機構の解明

告知ポイント

我々は、脱SUMO化酵素Senp5の新規アイソフォーム(Senp5S)を発見し、Senp5Sが他の脱SUMO化酵素と競合することでSUMO化を促進することを明らかにしました。
SUMO化と脱SUMO化のバランスがミトコンドリアの形態を調節することがわかりました。
SUMO化と脱SUMO化のバランスが正常な脳の発達にとって重要であることがわかりました。

早稲田大学人間科学部の榊原真一教授と山田誠也助教らの研究グループは、タンパク質の翻訳後修飾について研究している。(*1)SUMO化、の1つ(*2)我々は最近、標的タンパク質からSUMOを切断するデスモイル化酵素のグループであるSenps(Senp1-8)による脳発達の新しい調節メカニズムを明らかにしました。これはSUMO化を調節する重要な因子であることが知られています。 SUMO化と脱SUMO化の調節サイクルは、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経疾患、がん、心臓病など、さまざまな疾患に関与しており、私たちの生活において重要な生命現象です。 しかし、その制御機構は不明な点が多く、脳の発達への影響も不明でした。

この研究グループは、Senp5 に着目し、これまで報告されていなかった Senp5 の新しいアイソフォーム (Senp5S) を発見しました。 また、このSenp5Sと従来のSenp5(Senp5L)が、SUMO化と脱SUMO化のバランスを調節することで細胞内のミトコンドリアの形態を調節し、正常な脳の発達を調節することも明らかにしました。 (図1)。 今回明らかにしたSUMO化によるミトコンドリアの形態制御機構は、様々な疾患の原因解明に貢献することが期待されます。

この研究成果は、米国のオープンアクセスジャーナルに掲載されていますアイサイエンス』が2021年12月10日(金)(東部標準時)に公開されました。

記事名:Senp5 アイソフォームによる Drp1 SUMO/deSUMO 化は小胞体尿細管形成とミトコンドリアのダイナミクスに影響を与え、脳の発達を調節する

(1) これまでの研究からわかったこと(科学史、歴史的背景など)

ミトコンドリアは融合や分裂により形態変化を起こし、その破壊が脳の形態異常を含む様々な発生異常を引き起こすことが知られています。 多くの研究は、ミトコンドリアの分裂が Drp1 タンパク質によって調節されていることを示しています。 しかし、Drp1 が翻訳後修飾の 1 つである SUMO 化を受けることが報告されていますが、詳細な分子メカニズムは不明のままです。 また、SUMO化が脳の発達にどのように影響するかも不明でした。

(2) 本研究で新たに試み、明らかにしたこと

この研究では、SUMO化とSUMO化酵素Senp5に注目しました。 そして、マウス脳で酵素活性を持たないSenp5の新しいアイソフォーム(Senp5S)を発見しました(図2)。 また、培養細胞やマウス胎児を用いた実験を行い、「Senp5Sと従来のSenp5(Senp5L)がSUMO化と脱SUMO化のバランスを制御し、ミトコンドリアの形態制御を通じて脳の発達を制御している」ことを発見しました。 仮説を検証しました。

この研究で新たに同定された Senp5S は酵素活性ドメインを欠いていたため (図 2)、de-SUMO 能力を持たないことが予想されました。 検証の結果、Senp5Sの過剰発現は脱SUMO化を防ぐだけでなく、他のSenpに拮抗することでSUMO化を促進することを発見しました(図1)。

次に、Drp1欠損細胞およびDrp1 SUMO化変異体(Drp1-4KR)におけるDrp1のSUMO / de-SUMO化バランスを調節することにより、Senp5SおよびSenp5Lがミトコンドリアの形態を制御するかどうかを調査しました。(*3)その結果、Senp5SによるDrp1のSUMO化を促進する条件下ではミトコンドリアの分裂が促進され、Senp5LやDrp1-4KRなどDrp1のSUMO化を阻害する条件下では分裂が抑制されることが明らかになりました(図3)。

次に、Drp1 SUMO化によるミトコンドリア形態制御の詳細なメカニズムを明らかにするために、(1)小胞体、(2)ユビキチン化(※四)私はに焦点を当てた

  1. 最近の研究により、Drp1 は小胞体にも局在し、小胞体形態の調節を通じてミトコンドリア分裂を仲介することが明らかになりました。 Drp1-4KRを用いて小胞体の形態変化を調べた結果、Drp1-4KRを発現させると小胞体の網目構造が崩れてシート状の構造になることがわかりました。
  2. SUMO化がDrp1の安定性に関与している可能性を調査しました。 その結果、Drp1の脱SUMO化中にユビキチン化が促進され、Drp1の安定性に関与している可能性が示唆されました。 これらの結果は、Drp1 SUMO化の調節が、小胞体の形態とユビキチン化の両方に関与することにより、ミトコンドリアの形態を調節する可能性があることを示唆しています。

最後に、脳の発達中のSUMO化の役割を調査するために、マウス胎児の脳でSenp5の発現を抑制および強制しました。 その結果、神経細胞の遊走障害を伴う大脳皮質の発達異常が両症例で観察された。

これらの結果は、Senp5S と Senp5L が Drp1 の SUMO/deSUMO 化バランスを調節することによってミトコンドリアの形態を調節し、正常な大脳皮質の発達を調節することを示しています。

(3) 研究の波及効果と社会的影響

最近の研究により、SUMO化やミトコンドリアの形態制御が、脳の形態異常などの発生異常、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経疾患、がん、心臓病などのさまざまな疾患に関与していることが明らかになっています。 . 今回新たに同定されたSenp5Sは、発生異常が関与する疾患の原因解明やSUMO化を標的とした創薬につながることが期待されます。

(4) 今後の課題

大脳皮質の発達におけるSenp5の役割はこの研究で解明されていますが、成人の脳や他の組織におけるSenp5の役割、およびSenp5の他の標的タンパク質とその疾患との関連性については多くが不明のままです。 増加。 これらの謎を解き明かすことは、今後の研究課題となるでしょう。

(5) 用語集

*1: 翻訳後修飾

翻訳後にタンパク質に加えられる修飾。 SUMO化、ユビキチン化、リン酸化、糖鎖修飾などがあり、生体内でのタンパク質の機能発現、活性調節、安定化に関与しています。

※2:SUMO変換

SUMO とは Small Ubiquitin-related Modifier の略で、ユビキチンに類似した構造を持つ約 100 個のアミノ酸残基からなる低分子量タンパク質です。 人間はSUMO1-4を持っています。 SUMO 化は翻訳後修飾の 1 つであり、SUMO 分子が標的タンパク質に共有結合することで、各標的タンパク質の活性調節、安定化、局在化などのさまざまな細胞内分子メカニズムが制御されます。 Senp (Senp1-8) は、SUMO を標的タンパク質から解離させる deSUMO 化に関与しています。

*3: SUMO化変異体

標的タンパク質のSUMO化結合部位のK(リジン)のアミノ酸置換により、SUMO化が無効化された変異体。 この研究では、Drp1のアミノ酸配列の4つのK(リジン)がR(アルギニン)に置き換えられたSUMO化変異体(Drp1-4KR)を使用しました。

※4:ユビキチン化

翻訳後修飾。 標的タンパク質がユビキチン修飾されている場合、プロテアソームによって認識され、タンパク質分解を受けます。

(6)論文情報

ジャーナル名:アイサイエンス
記事名:Senp5 アイソフォームによる Drp1 SUMO/deSUMO 化は小胞体尿細管形成とミトコンドリアのダイナミクスに影響を与え、脳の発達を調節する
著者名(機関名):山田誠也1佐藤彩香1石原直忠2秋山宏樹1,3*、榊原慎一1*

1) 早稲田大学人間科学部分子神経科学研究室
2) 大阪大学大学院理学研究科生物科学専攻細胞生命科学研究室
3) 早稲田大学人間科学部人間総合研究センター
*) 対応する著者

掲載日(現地時間):2021 年 12 月 10 日金曜日 (東部標準時)
掲載URL:https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(21)01455-3
DOI:https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.103484

(7)研究助成金

研究費名:科学研究費補助金(C)
研究テーマ:新規SUMO化制御機構による神経突起発生制御
主任研究者(所属機関):秋山 宏樹(早稲田大学)

研究費名:科学研究費補助金(C)
研究テーマ:神経前駆細胞の形態と移動を制御する新規分子群の機能解明
研究代表者(所属):榊原真一(早稲田大学)

(8) 研究者のコメント

本研究は、早稲田大学の研究グループ(山田さん、佐藤さん、秋山教授)と大阪大学の石原教授のご協力により実現しました。 SUMO 化は、多くの疾患にも関与する重要な生物学的現象です。 本研究では、SUMO化の新たな調節機構を発見し、SUMO化とミトコンドリアの形態制御や脳の発達を結びつける知見を得ました。 社会的意義は大きいと思います。

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